以上のエピジェネティックなメカニズム

Molecular Psychiatry volume 27、pages 4893–4904 (2022)この記事を引用

6537 アクセス

2 引用

362 オルトメトリック

メトリクスの詳細

この記事の訂正は 2022 年 11 月 1 日に公開されました。

この記事は更新されました

過度の恐怖は不安障害の特徴であり、世界中で病気の負担の主な原因となっています。 恐怖と不安の調節における前頭前皮質-扁桃体回路の役割を裏付ける実質的な証拠があるが、その活動を調節する分子機構はまだ十分に理解されていない。 今回我々は、背内側前頭前野におけるヒストンメチルトランスフェラーゼPRDM2の下方制御が、恐怖記憶の固定化を調節することによって恐怖表現を増強することを示す。 さらに、背内側前頭前皮質から扁桃体基底外側に投射するニューロン（dmPFC-BLA）におけるPrdm2ノックダウン（KD）が恐怖発現の増加を促進することを示す。 また、dmPFC-BLA回路におけるPrdm2 KDは、シナプス形成に関与する遺伝子の発現増加をもたらし、これは、Prdm2 KDが、dmPFC-BLA投射標的におけるシナプス強度を修飾することによって、条件付けされた恐怖の強化を調節することを示唆している。 シナプス効果の増強と一致して、dmPFC Prdm2 KD が BLA におけるグルタミン酸作動性放出確率を増加させ、恐怖に関連した合図に応答して BLA ニューロンの活動を増加させることがわかりました。 まとめると、我々の発見は、PRDM2が特定のトランスクリプトーム変化を通じてdmPFC -BLA回路を調節するという、過剰な恐怖反応の新しい分子機構を提供する。

通常の恐怖は、生命を脅かす出来事から逃れることを目的とした適応反応を引き起こします[1、2]。 対照的に、過剰な恐怖反応は非適応的となり、心的外傷後ストレス障害やいくつかの不安障害などの恐怖関連障害の特徴です[3]。 学習された恐怖に関与する記憶プロセスの病理は、関連する脅威がないにもかかわらず消えない行動反応の増幅につながる可能性があります[4]。 過度の恐怖記憶の根底にある神経回路と分子機構を特定することで、機構的治療の標的となり得る分子経路を特定できる可能性があります。

恐怖条件付けを使用した研究により、恐怖の記憶処理に関与する脳構造が特定されました [5、6]。 これらの中で、扁桃体中心部 (CeA) と扁桃体側底部 (BLA) を含む扁桃体複合体は、パブロフの恐怖条件付けにとって重要です [7]。 CeA は条件付き恐怖反応の発現に関与しているのに対し、BLA は条件付き刺激と無条件刺激間の関連が形成され保存される一次部位として機能します [8]。 扁桃体は、感情調節に重要な脳領域である前頭前皮質 (PFC) と広範囲に相互接続されています [9]。 背内側前頭前野 (dmPFC; 前辺縁および帯状皮質) および腹内側前頭前野 (辺縁下) を含む PFC も、恐怖記憶処理に関与すると考えられています [10、11]。 特に、dmPFC から BLA への投影の活性化は、恐怖表現のトップダウン制御と関連しています [12、13、14、15]。 しかし、恐怖記憶処理の dmPFC -BLA 経路調節を調節する分子機構はまだ完全には理解されていません。

恐怖記憶プロセスの調節におけるエピジェネティックなメカニズムの役割を示す証拠が増えている[16、17]。 ストレスの多い出来事を含む過去の経験は、遺伝子発現の変化を通じて「再プログラミングプロセス」を引き起こす可能性があります。 エピジェネティックな制御は、経験に依存して転写と翻訳を変化させる重要なメカニズムであると考えられています [18] [19、20、21]。 したがって、エピジェネティックなプロセスによって媒介される遺伝子発現の広範な調節不全は、外傷性ストレスへの曝露とストレス関連障害の発症とを結びつける可能性がある。

我々は以前、アルコール依存症の病歴によるヒストンメチルトランスフェラーゼPR含有ドメイン2（PRDM2）の下方制御がストレス反応の増加と関連していることを発見した。 PRDM2 は、ヒストン H3 リジン 9 にメチル基を付加することにより遺伝子サイレンシングを促進します [22]。 PRDM2 は脳に非常に豊富に存在し、dmPFC のニューロンで選択的に発現されており、このことはニューロン機能におけるこのエピジェネティックな酵素の役割を示唆しています [23]。 したがって、本発明者らは、dmPFC における Prdm2 ノックダウン (KD) がストレス誘発性のアルコール探索の再発を促進することを発見した[23]。 行動レベルと神経レベルの両方で、過度のアルコール摂取と恐怖関連障害との関連性を示す文献が増えている[24、25、26、27、28]。 したがって、ここで我々は、dmPFCにおけるPrdm2欠損が、恐怖に関連する脳回路における遺伝子発現変化を促進することによって、病的恐怖の発症に寄与している可能性があると仮説を立てた。